Fibronektyna jest dużą, wielofunkcyjną glikoproteiną, która odgrywa kluczową rolę w sygnalizacji matrycy komórkowej. Jako niezawodny dostawca fibronektyny, mam się dobrze - w szczegółach naukowych tego, jak to niezwykłe białko uczestniczy w tych złożonych procesach sygnalizacyjnych. Na tym blogu zbadamy mechanizmy, za pomocą których fibronektyna przyczynia się do sygnalizacji matrycy komórkowej i jej implikacji w różnych funkcjach biologicznych.
Struktura i miejsca wiązania fibronektyny
Fibronektyna istnieje jako dimer złożony z dwóch podobnych podjednostek połączonych wiązaniami disiarczkowymi na ich terminach karboksylowych. Każda podjednostka zawiera wiele domen modułowych, w tym powtórzenia typu I, typu II i typu III. Domeny te są odpowiedzialne za wiązanie z różnymi ligandami, takimi jak integryny na powierzchni komórki, kolagen w macierzy pozakomórkowej (ECM) i inne elementy ECM.
Domena wiążąca integryna fibronektyny zawiera dobrze znaną sekwencję arg - Asp (RGD). Integryny są receptorami transbłonowymi, które pośredniczą w interakcjach komórkowych - ECM. Gdy fibronektyna wiąże się z integrynami poprzez sekwencję RGD, inicjuje kaskadę wewnątrzkomórkowych zdarzeń sygnalizacyjnych. To wiązanie jest wysoce specyficzne i może być regulowane przez konformację fibronektyny i stan aktywacji integryn.
Inicjacja sygnalizacji macierzy komórkowej poprzez wiązanie integryny
Gdy fibronektyna wiąże się z integrynami, wyzwala grupowanie receptorów integryny na powierzchni komórki. To grupowanie prowadzi do rekrutacji różnych wewnątrzkomórkowych cząsteczek sygnałowych do cytoplazmatycznych ogonów integryn. Jednym z kluczowych wczesnych zdarzeń jest aktywacja ogniskowych kinaz adhezji (FAKS). FAKS są kinazami tyrozynowymi nie receptorami, które fosforylowane po klastrowaniu integryny.
Fosforylowane FAKS służą jako miejsca dokowania dla innych białek sygnalizacyjnych, takich jak kinazy rodzinne SRC. Kompleks FAK - SRC aktywuje następnie wiele dalszych ścieżek sygnałowych. Na przykład może aktywować szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK), który bierze udział w proliferacji, różnicowaniu i przeżyciu komórek. Ścieżka MAPK obejmuje kinazy, takie jak kinazy regulowane sygnałem pozakomórkowym (ERK), kinazy C - Jun N - końcowe (JNK) i p38 MAPK. Aktywacja tych kinaz prowadzi do fosforylacji czynników transkrypcyjnych, które z kolei regulują ekspresję genów.
Oprócz szlaku MAPK sygnalizacja integryny za pośrednictwem fibronektyny aktywuje również szlak kinazy 3 -kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K). PI3K fosforyluje fosfatydyloinozytol 4,5 - bisfosforan (PIP2) w celu wygenerowania fosfatydyloinozytolu 3,4,5 - trisfosforan (PIP3). PIP3 następnie rekrutuje i aktywuje Akt, kinazę seryny/treoninową. Ścieżka PI3K - Akt ma kluczowe znaczenie dla przeżycia komórek, wzrostu i metabolizmu. Może hamować apoptozę poprzez fosforylowanie i inaktywowanie pro -apoptotycznych białek, takich jak złe.
Rola fibronektyny w migracji komórek
Migracja komórek jest fundamentalnym procesem rozwoju, gojenia się ran i przerzutów do raka. Fibronektyna odgrywa centralną rolę w migracji komórek poprzez dostarczenie substratu do ruchu komórek i regulację szlaków sygnałowych zaangażowanych w ten proces.
W miarę poruszania się komórki tworzą ogniskowe zrosty na krawędzi przedni. Fibronektyna w ECM wiąże się z integrynami na powierzchni komórki, a powstałe zdarzenia sygnalizacyjne prowadzą do montażu i demontażu zrostów ogniskowych. Na krawędzi wiodących powstają nowe ogniskowe zrosty, które zapewniają przyczepność komórce do poruszania się do przodu. Rodzina Rho małych GTPaz, w tym Rho, RAC i Cdc42, są kluczowymi regulatorami dynamiki ogniskowej adhezji i migracji komórek. Sygnalizacja integryny za pośrednictwem fibronektyny może aktywować te GTPazy.
Aktywacja RAC jest związana z tworzeniem lamellipodii, które są cienkie, arkuszowe - jak przedłużenia na najdalszej krawędzi migrujących komórek. Aktywacja CDC42 promuje tworzenie filodii, które są cienkie, jak projekcje. Aktywacja Rho bierze udział w skurczu ciała komórki i demontażu zrostów ogniskowych na wycofującej się krawędzi komórki. Regulując aktywność tych GTPaz, fibronektyna zapewnia skoordynowany ruch komórkowy.
Wkład w naprawę i regenerację tkanek
W kontekście naprawy i regeneracji tkanek fibronektyna jest szybko osadzana w miejscu urazu. Służy jako rusztowanie migracji i proliferacji komórek. Na przykład w gojeniu się ran fibronektyna jest wydzielana przez fibroblasty i płytki krwi. Wiąże się z kolagenem i innymi komponentami ECM, tworząc tymczasową matrycę.
Komórki nabłonkowe i fibroblasty migrują wzdłuż macierzy bogatej w fibronektynę do miejsca rany. Zdarzenia sygnalizacyjne zainicjowane przez wiązanie fibronektyny z integrynami na tych komórkach promują ich proliferację i syntezę nowych składników ECM. Prowadzi to do zamknięcia rany i przywrócenia integralności tkanek.
Ponadto fibronektyna może również modulować odpowiedź immunologiczną podczas naprawy tkanki. Może oddziaływać z komórkami odpornościowymi, takimi jak makrofagi. Makrofagi wyrażają integryny, które mogą wiązać się z fibronektyną, a ta interakcja może regulować aktywację i funkcję makrofagów. Na przykład sygnalizacja za pośrednictwem fibronektyny w makrofagach może zwiększyć ich aktywność fagocytarną i wydzielanie cytokin i czynników wzrostu, które są ważne dla naprawy tkanki.
Interakcja z innymi komponentami ECM
Fibronektyna nie działa w izolacji w ECM. Oddziałuje z innymi komponentami ECM, takimi jakEkstrakt korzeniowy Paeonia Lactiflora, ekstrakt z korzenia Sciallaria baialensisWTlenek cynku, ICeramid NP. Te interakcje mogą dodatkowo modulować sygnalizację komórki - macierzy.
Na przykład fibronektyna może wiązać się z włóknami kolagenowymi. To wiązanie stabilizuje strukturę ECM i może również wpływać na konformację fibronektyny, zmieniając w ten sposób jej zdolność do wiązania się z integrynami. Gdy fibronektyna jest związana z kolagenem, może przedstawić miejsca wiązania integryny w korzystniejszej orientacji, zwiększając sygnalizację za pośrednictwem integryny.
Ponadto fibronektyna może oddziaływać z proteoglikanami w ECM. Proteoglikany są dużymi cząsteczkami złożonymi z białka rdzenia i łańcuchów glikozaminoglikanu. Interakcja między fibronektyną a proteoglikanami może wpływać na dostępność czynników wzrostu w ECM. Niektóre czynniki wzrostu mogą wiązać się z proteoglikanami, a fibronektyna może regulować uwalnianie i prezentację tych czynników wzrostu dla receptorów powierzchni komórki, dodatkowo modulowane zachowanie komórek.
Implikacje w chorobie
Nieprawidłowa sygnalizacja komórkowa za pośrednictwem fibronektyny - macierz - z różnymi chorobami. W raku fibronektyna jest często nadeksprymowana w mikrośrodowisku guza. Może promować migrację komórek nowotworowych, inwazję i przerzuty, zapewniając korzystny podłoże dla komórek nowotworowych i aktywując szlaki sygnałowe przeżycia i migracyjne.
W chorobach zwłóknienia, takich jak zwłóknienie płuc i zwłóknienie wątroby, nadmierne odkładanie fibronektyny i nieprawidłowa aktywacja sygnalizacji za pośrednictwem fibronektyny przyczyniają się do akumulacji komponentów ECM i zakłócenie prawidłowej architektury tkanki. Rozregulowana sygnalizacja może prowadzić do aktywacji fibroblastów i nadmiernej syntezy kolagenu, co powoduje tworzenie tkanki włóknistej.
Wniosek
Podsumowując, fibronektyna jest kluczowym graczem w sygnalizacji komórkowej - macierzy. Poprzez wiązanie z integrynami i interakcją z innymi komponentami ECM, inicjuje złożoną sieć szlaków sygnałowych, które regulują zachowanie komórek, w tym proliferację, migrację, przeżycie i różnicowanie. Zrozumienie mechanizmów sygnalizacji komórkowej za pośrednictwem fibronektyny - macierzy ma kluczowe znaczenie dla rozwinięcia naszej wiedzy o normalnych procesach biologicznych, takich jak rozwój i naprawa tkanek, a także dla opracowywania strategii terapeutycznych chorób związanych z nieprawidłową sygnalizacją ECM.
Jako dostawca fibronektyny jesteśmy zaangażowani w dostarczanie produktów fibronektyny o wysokiej jakości do badań i potencjalnych zastosowań terapeutycznych. Jeśli chcesz dowiedzieć się więcej o naszych produktach fibronektyny lub masz pytania dotyczące fibronektyny i jej roli w sygnalizacji matrycowej, skontaktuj się z nami w celu uzyskania zamówień i dalszej dyskusji.
Odniesienia
- Hynes, RO (1992). Integryny: wszechstronność, modulacja i sygnalizacja w adhezji komórek. Komórka, 69 (1), 11–25.
- Geiger, B., Bershadsky, AD, Pankov, R., i Yamada, KM (2001). Przekłada transbłonowa między macierzą zewnątrzkomórkową - cytoszkieletowy przesłuch. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2 (4), 231–242.
- Schwarzbauer, JE i Desimone, DW (2011). Fibronektyna na pierwszy rzut oka. Journal of Cell Science, 124 (13), 2177 - 2181.
- Guan, JL, i Shalloway, D. (1992). Związek kinazy adhezji ogniskowej, PP125FAK, z kinazami rodzinnymi SRC. The Journal of Biological Chemistry, 267 (29), 20691 - 20697.